Il tumore del seno, o carcinoma mammario, è una patologia causata da cellule che crescono in modo incontrollato all’interno della ghiandola mammaria. Si tratta della neoplasia più frequente tra le donne, rappresentando il 29% di tutte le nuove diagnosi di tumore.Tuttavia, l’anticipazione della diagnosi e l’introduzione di protocolli terapeutici chirurgici, radioterapici e farmacologici più efficaci, hanno contribuito in maniera cumulativa al miglioramento della sopravvivenza in ogni fascia d’età, con livelli che si collocano intorno all’85% a 5 anni dalla diagnosi, al netto delle altre cause di morte.

Dal punto di vista assistenziale, l’approccio più appropriato si è dimostrato essere quello delle “Breast unit”, unità multidisciplinari specializzate nella prevenzione, diagnosi e trattamento medico e chirurgico della patologia senologica, che consentono una pianificazione ottimale delle opzioni terapeutiche disponibili, al fine di raggiungere i migliori risultati possibili.

La Breast unit dello IOV, in particolare, è costituita da diverse equipe che includono le seguenti figure: chirurgo senologo, radiologo, oncologo medico, radioterapista, anatomo-patologo, chirurgo plastico, specialista in medicina fisica e riabilitazione, fisioterapista, genetista, medico nucleare, case manager e psiconcologo. La Breast unit accompagna la paziente nel suo percorso di cura, sollevandola dalle difficoltà di individuare i medici di riferimento e di programmare gli accessi ospedalieri per visite ed esami, minimizzando i tempi di attesa.

Epidemiologia e fattori di rischio

Si stima che in Italia nel 2015 siano stati diagnosticati 49.300 casi di carcinoma mammario. È il tumore più frequente in ogni classe di età: tra le donne di età inferiore a 45 anni è il 36% di tutti i cancri diagnosticati; tra quelle con età compresa tra 45 e 64 anni il 39,8%; tra le donne ultrasessantacinquenni il 22,3%.

L’esame dei tassi di incidenza per età mostra come il tumore della mammella sia molto raro nelle prime due decadi della vita, ma già nella terza si misura in decine di casi per 100.000 donne-anno, nelle quarantenni si misura nell’ordine di 100-200 casi ogni 100.000 donne-anno, nelle cinquantenni 200-250 casi. Il picco di incidenza si osserva nelle sessantenni con circa 300 casi e si mantiene stabile anche nelle età successive. Si calcola, infine, che nella popolazione generale una donna su otto svilupperà un tumore della mammella nel corso della vita (da 0 a 84 anni). Le più recenti stime indicano che in Italia 522.235 donne hanno avuto, nel corso della vita, una diagnosi di tumore della mammella.

Sebbene le cause del carcinoma mammario non siano ancora ben note, sono stati identificati vari fattori di rischio tra cui:

  • l’età: la maggior parte dei casi, come detto, viene diagnosticata in donne di età superiore a 50 anni; tale fattore risulta legato soprattutto all’esposizione continua e progressiva allo stimolo ormonale;
  • fattori ormonali: il menarca precoce, la prima gravidanza dopo i 30 anni, la menopausa tardiva, la nulliparità, il mancato allattamento al seno, l’assunzione continuativa prolungata di contraccettivi orali o di terapia ormonale sostitutiva in menopausa;
  • stile di vita: l’elevato consumo di alcool, il fumo, il ridotto consumo di fibre e l’aumentato consumo di grassi animali, la sedentarietà e l’obesità;
  • pregressa esposizione a radioterapia toracica (ad esempio per patologie ematologiche dell’infanzia-adolescenza);
  • storia di displasie o neoplasie mammarie;
  • familiarità: anche se la maggioranza delle neoplasie mammarie sono forme sporadiche, circa il 5-7% dei tumori può essere correlato ad una predisposizione genetica ormai ben conosciuta. Vi sono infatti alcune mutazioni genetiche che predispongono a questo tipo di neoplasia (oltre alla neoplasia ovarica e ad altre più rare). Le più note sono quelle a carico dei geni oncosoppressori BRCA-1 e BRCA-2 da cui dipende il 50% circa delle forme ereditarie di cancro del seno. Va specificato che in questi casi si eredita solo la predisposizione alla malattia e non la malattia stessa.

Prevenzione

Come accennato in precedenza, vi è una correlazione tra obesità e rischio di sviluppare una neoplasia mammaria. Si conferma, pertanto, l’importanza di adottare uno stile di vita sano, in particolare avere un’alimentazione sana e corretta, secondo le regole della dieta mediterranea, mantenere sotto controllo il peso e praticare attività sportiva con regolarità.

La diagnosi precoce è oggi sempre più frequente grazie all’avvio di programmi di screening nelle fasce di età raccomandate, cioè nelle donne tra i 50 e i 75 anni. In caso di sospetto all’indagine mammografica, seguiranno ulteriori accertamenti diagnostici quali l’ecografia mammaria o, in casi selezionati, la risonanza magnetica nucleare (RMN) mammaria.
Non va dimenticata, infine, l’autopalpazione.

Presso la sede distaccata di Castelfranco Veneto, lo IOV ha attivato l’ambulatorio di Oncologia senologica preventiva dedicato a donne a rischio di sviluppare un carcinoma mammario e a pazienti affette da carcinoma mammario che hanno completato l’iter terapeutico ma necessitano ancora di controlli periodici per valutare eventuali conseguenze a lungo termine delle terapie oncologiche.

Sintomi

La maggior parte delle neoplasie mammarie sono riscontrate in forme iniziali e sono del tutto asintomatiche.

In assenza di una diagnosi precoce il primo sintomo che la donna percepisce è la presenza di un nodulo che, alla palpazione, presenta una consistenza diversa rispetto al tessuto mammario circostante, sano. Altri segni di sospetto sono la retrazione cutanea e del capezzolo, le secrezioni siero-ematiche dal capezzolo e la comparsa di cute a buccia d’arancia, l’aumento di volume della mammella, le ulcerazioni cutanee, la presenza di linfonodi ascellari o del collo ingranditi, duri e fissi.

Più raramente la neoplasia mammaria, se non diagnosticata precocemente, si manifesta con i sintomi legati alle metastasi a distanza (dolore osseo, tosse, febbre, ittero, etc).

Diagnosi

L’esame clinico strumentale delle mammelle, che comprende visita senologica-ecografia-mammografia, è l’indagine principale nella diagnosi del tumore della mammella. In alcuni casi specifici, ad esempio in caso di mammelle molto dense o lesioni difficili da classificare, è possibile ricorrere in seconda battuta alla risonanza magnetica nucleare (RMN).

Se vengono riscontrate formazioni nodulari sospette si esegue, tramite ago, un prelievo di tessuto per l’esame istologico al fine di porre una diagnosi corretta e, in caso di riscontro di neoplasia mammaria, valutare le sue caratteristiche biologiche per un’adeguata definizione del successivo percorso diagnostico-terapeutico.

Stadio di malattia

La stadiazione consiste nel classificare le patologie tumorali in base a parametri che ne descrivono l’estensione. Il sistema più utilizzato è il TNM dove T descrive le dimensioni del tumore, N lo stato linfonodale e M la presenza di metastasi a distanza.

Nello specifico, il carcinoma mammario si distingue in forme non invasive, che non si estendono oltre la membrana basale dei dotti mammari, e in forme invasive, capaci di estendersi oltre i dotti e raggiungere le stazioni linfonodali o altre parti del corpo. Questi gli stadi di malattia:

  • stadio I: è un tumore in fase iniziale, con meno di 2 cm di diametro e senza coinvolgimento dei linfonodi dell’ascella;
  • stadio II: è un tumore in fase iniziale di meno di 2 cm di diametro con coinvolgimento dei linfonodi ascellari, oppure un tumore di più di 2 cm di diametro senza coinvolgimento dei linfonodi;
  • stadio III: è un tumore localmente avanzato, di dimensioni variabili, che ha coinvolto anche i linfonodi sotto l’ascella, oppure che coinvolge i tessuti vicini alla ghiandola mammaria (per esempio la pelle);
  • stadio IV: è un tumore avanzato che ha coinvolto altri organi al di fuori del seno.

Lo stadio del carcinoma mammario viene definito sulla base degli esami strumentali locali (esame clinico-strumentale delle mammelle, eventuale risonanza magnetica mammaria), dell’esame istologico e di una valutazione del torace e dell’addome con radiografia del torace, ecografia dell’addome, tomografia assiale computerizzata (TAC) o PET/TAC, cui si aggiunge la scintigrafia ossea in casi selezionati.

Tipi di carcinoma mammario

La prognosi e il trattamento sono determinati dallo stadio della neoplasia al momento della diagnosi, ma anche dal sottotipo istologico/molecolare. Esistono, infatti, diversi tipi di carcinoma della mammella (istologicamente la forma più frequente è il carcinoma duttale infiltrante; altre forme sono il carcinoma lobulare, il tubulare, il mucinoso e altri più rari) che differiscono per comportamento biologico e risposta alle terapie.

  • La gran parte dei tumori della mammella mantiene una sensibilità più o meno spiccata agli ormoni femminili, gli estrogeni e il progesterone, e questo si associa a un comportamento meno aggressivo e a un maggior numero di opzioni terapeutiche.
  • I sottotipi con iperespressione della proteina HER2 si accompagnano a una maggiore aggressività del tumore ma possono beneficiare di trattamenti bersaglio di ultima generazione (anticorpi monoclonali e inibitori tirosin-chinasi anti-HER2).
  • Il sottotipo non ormonosensibile e privo di amplificazione di HER2 (triplo negativo) è quello più complesso; anche per esso, tuttavia, si stanno aprendo nuove opzioni di trattamento immunoterapico in aggiunta ai chemioterapici tradizionali.

Cura

Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili includono la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, l’ormonoterapia e le terapie biologiche, da sole o in combinazione. Nella scelta del tipo di trattamento incidono numerosi fattori: il sottotipo molecolare, lo stadio di malattia, la presenza di altre patologie associate, l’età della paziente e, non ultimo, le preferenze della paziente in relazione ai possibili effetti collaterali dei farmaci utili, le sue esigenze lavorative e familiari, il suo desiderio di poter eventualmente avere dei figli dopo le cure. Alcune delle metodiche sopracitate possono, infatti, indurre menopausa precoce; per tale motivo, alle pazienti in età fertile che manifestano il desiderio di avere in futuro una gravidanza, vengono proposte, qualora possibile, procedure finalizzate a preservare la fertilità (trattamento con analoghi del fattore LHRH, crioconservazione degli ovociti o del tessuto ovarico prelevati prima dell’inizio delle cure).

Chirurgia

La chirurgia nel tumore della mammella ha compiuto negli anni progressi notevolissimi, passando dai primi interventi mutilanti a recenti interventi, detti “conservativi”, che mirano a eliminare solo la massa tumorale, preservando il più possibile la ghiandola residua e il muscolo sottostante, con significativi vantaggi anche dal punto di vista estetico. Questa tecnica, chiamata quadrantectomia, è seguita da un trattamento radioterapico per proteggere la restante ghiandola mammaria da future recidive di malattia o dall’insorgenza di una nuova neoplasia mammaria.

Allo IOV la scelta del tipo di chirurgia è sempre il risultato di una discussione multidisciplinare al fine di garantire il miglior compromesso tra radicalità oncologica e qualità del risultato estetico.
Nel caso in cui il chirurgo debba eseguire un intervento di tipo demolitivo (mastectomia) è possibile la contestuale ricostruzione chirurgica con il posizionamento di espansore/protesi, evitando lo stress di un nuovo intervento e garantendo un miglior recupero.

Durante l’intervento il chirurgo procede, inoltre, con l’asportazione di uno o più linfonodi dell’ascella. Per sapere se questi sono coinvolti viene spesso utilizzata la tecnica del linfonodo sentinella che identifica il primo linfonodo che drena la linfa dall’area tumorale. Se il linfonodo sentinella contiene cellule tumorali l’intervento può essere completato con l’asportazione degli altri linfonodi ascellari.

Radioterapia

Nelle pazienti affette da neoplasia mammaria la radioterapia viene utilizzata dopo la chirurgia per eliminare eventuali cellule tumorali residue e ridurre così il rischio di una recidiva loco-regionale o d’insorgenza di una nuova neoplasia mammaria. Si distingue in radioterapia a fasci esterni e IORT, cioè radioterapia intraoperatoria, che si esegue in casi selezionati.

La radioterapia è raccomandata in caso di chirurgia conservativa, ma anche in caso di mastectomia se il tumore supera i 5 centimetri di dimensione e quando le cellule tumorali sono presenti in molti linfonodi. L’irradiazione può, quindi, riguardare la mammella residua, la parete toracica e le stazioni linfonodali dell’ascella e del collo.

Chemioterapia

La chemioterapia consiste nella somministrazione, per via endovenosa o in compresse, di farmaci che attraverso la circolazione sanguigna possono raggiungere e distruggere le cellule tumorali. La finalità del trattamento varia in funzione dello stadio della malattia:

  • nello stadio iniziale la chemioterapia ha un intento adiuvante, cioè mira a ridurre il rischio di recidiva di malattia a livello sia locale sia generale, rischio determinato dalla possibile diffusione di cellule tumorali prima dell’asportazione della neoplasia mammaria. I regimi più utilizzati sono quelli contenenti antracicline e taxani per una durata di circa 4-6 mesi. Non tutte le pazienti con malattia in fase iniziale necessitano di chemioterapia; tale scelta dipende dalle caratteristiche biologiche della neoplasia evidenziate dall’esame istologico e da un’attenta valutazione dei rapporti rischio-beneficio.
  • Le pazienti che presentano una neoplasia operabile ma al momento non suscettibile di chirurgia conservativa, a causa delle dimensioni della neoplasia o del coinvolgimento linfonodale, possono essere avviate ad un trattamento chemioterapico preoperatorio definito neoadiuvante. Anche le pazienti con malattia localmente avanzata, cioè che in prima battuta non può essere rimossa chirurgicamente, possono essere avviate al trattamento chemioterapico al fine di raggiungere l’operabilità.
  • Nella malattia avanzata o metastatica la chemioterapia rappresenta uno strumento prezioso per controllare i disturbi causati dalla malattia e prolungare la sopravvivenza ed è compito dell’oncologo ottimizzare la sequenza dei possibili trattamenti al fine di raggiungere i migliori risultati di efficacia con i minori effetti collaterali e garantendo il rispetto della qualità di vita.

Ormonoterapia

La terapia ormonale consiste nella somministrazione di farmaci che interferiscono con l’attività e la produzione degli ormoni femminili ritenuti responsabili della progressione del tumore mammario. L’ormonoterapia è efficace nelle pazienti con tumori ormono-sensibili, ovvero che esprimono i recettori per l’estrogeno e/o il progesterone sulla superficie delle cellule tumorali. I farmaci attualmente più utilizzati sono il tamoxifene e gli inibitori dell’aromatasi, eventualmente associati in premenopausa agli agenti LHRH analoghi, e il fulvestrant.

Terapie biologiche

Negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci, chiamati anticorpi monoclonali, capaci di colpire solo le cellule tumorali, agendo su un bersaglio espresso selettivamente su di esse.
Un farmaco come il trastuzumab (Herceptin), utilizzato in combinazione con la chemioterapia, ha contributo a migliorare significativamente l’efficacia di questa e dell’ormonoterapia. È un farmaco ben tollerato ma in alcuni casi può produrre un danno cardiaco, di solito di lieve entità e reversibile dopo la sospensione del trattamento. Durante il trattamento si effettua pertanto un monitoraggio periodico della funzionalità cardiaca.

Più recentemente sono stati introdotti il pertuzumab ed il TDM-1, quest’ultimo costituto da trastuzumab coniugato ad un chemioterapico. Da alcuni anni, un farmaco nato come immunosoppressore, chiamato everolimus, viene utilizzato nel carcinoma mammario ormonosensibile metastatico, allo scopo di aumentare l’efficacia dei farmaci ad azione ormonale.

Saranno disponibili a breve farmaci molecolari che inibiscono enzimi (chinasi-ciclina dipendenti 4-6) che rappresentano un punto chiave della proliferazione cellulare tumorale. Anche questi verranno somministrati congiuntamente alla terapia ormonale.

Infine, un campo di notevole interesse e di rapidissimo sviluppo nella terapia del carcinoma mammario, soprattutto quello di tipo “triplo negativo”, è quello dell’immunoterapia, attraverso anticorpi monoclonali (anti-PD1 e anti-PDL-1) che sono capaci di bloccare quei meccanismi molecolari attraverso cui il tumore resiste alla difesa del sistema immunitario.

Ricerca

L’Oncologia medica 2 dello IOV, parte integrante della Breast unit, partecipa a numerosi studi clinici internazionali di fase I-II e III, relativi a trattamenti innovativi del carcinoma mammario. Partecipa, inoltre, ai programmi di accesso allargato ai nuovi farmaci che si sono già dimostrati efficaci e tollerabili ma che non sono ancora prescrivibili perché in fase di registrazione da parte dell’agenzia italiana del farmaco (AIFA). Per tale sezione si rinvia alla Rete Oncologica Veneta.

All’interno dell’Oncologia medica 2 è nata nel 2012 un’unità di ricerca traslazionale che ha il compito di sviluppare e condurre studi clinici in collaborazione con numerose altre oncologie mediche italiane. Tali studi perseguono numerose linee di ricerca tra cui:

  • l’ottimizzazione del trattamento neoadiuvante nella malattia HER-2 positiva con abolizione della chemioterapia;
  • l’analisi dei profili tumorali molecolari al fine di definire a livello genomico il rischio di recidiva e quindi il beneficio della chemioterapia adiuvante;
  • la riduzione del rischio di recidiva attraverso l’impiego dell’immunoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo a prognosi più sfavorevole;
  • il mantenimento dei benefici della chemioterapia attraverso la terapia ormonale integrata con farmaci molecolari nella malattia avanzata.

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