Nei paesi occidentali il cancro del colon-retto (la porzione terminale del sistema digestivo) è una delle neoplasie più frequenti nella popolazione sia per incidenza che per mortalità.

  • Nella maggior parte dei casi (75-80%) il tumore del colon-retto non è associato ad alcuna familiarità: in questo caso si parla di carcinoma “sporadico”.
  • Nel 15-20% dei casi si parla di familiarità per tumore colorettale: nella stessa famiglia uno o più parenti sono affetti dallo stesso tipo di tumore, ma non si può individuare un meccanismo di trasmissione geneticamente determinato della malattia.
  • Nel 3-5% dei casi il carcinoma è ereditario, ossia la predisposizione al cancro è trasmessa geneticamente dai genitori ai figli.

Riconoscere le famiglie con neoplasia colorettale ereditaria permette di impostare una sorveglianza ottimale, ridurre la mortalità e migliorare la qualità di vita dei soggetti affetti.

Recenti ricerche hanno dimostrato che le persone affette da neoplasia colorettale ereditaria, diagnosticata nel corso di un programma di sorveglianza, hanno una sopravvivenza eccellente.

Sindromi principali

La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è caratterizzata dallo sviluppo di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi nel colon-retto. I polipi cominciano ad apparire alla pubertà (l’intervallo è però molto ampio e va dai 7 ai 36 anni). Sebbene ogni singolo polipo adenomatoso abbia una probabilità bassa di trasformazione maligna, la presenza di un elevato numero di polipi fa aumentare notevolmente il rischio di carcinoma del colon-retto. Infatti un carcinoma si verifica in oltre il 90% dei soggetti di età maggiore ai 40 anni non operati di colectomia. Nella FAP inoltre sono possibili manifestazioni extracoliche: polipi gastrici e/o del piccolo intestino (in oltre il 50% dei casi), fibromi desmoidi, osteomi, anomalie dentarie, lesioni retiniche, tumori benigni dei tessuti molli (specialmente lipomi, cisti sebacee o epidermoidi) e raramente altri tumori (es. epatoblastoma in età pediatrica, cancro della tiroide, del sistema nervoso centrale).

La FAP è causata da una mutazione del gene APC (così chiamato dalle iniziali delle parole inglesi: Adenomatous Polyposis Coli). In questa forma, la probabilità di trasmettere alla prole la mutazione genetica è del 50%.
Quando una mutazione viene riscontrata, essa conferma la diagnosi nel soggetto in cui è stata riscontrata e può essere utilizzata per ottimizzare la diagnosi preclinica nella famiglia, distinguendo i soggetti malati che svilupperanno la poliposi (hanno la stessa mutazione presente in quella famiglia) dai soggetti con rischio uguale alla popolazione generale (non hanno ereditato la stessa mutazione).

SORVEGLIANZA CLINICA

La sorveglianza clinica sui soggetti che hanno ereditato la mutazione inizia verso i 14 anni. Il soggetto portatore di mutazione viene sottoposto a rettosigmoidoscopia annuale. Dal momento in cui viene diagnosticata clinicamente la poliposi, i controlli successivi, annuali, consistono in colonscopie. Generalmente dopo i 20 anni viene programmata l’asportazione profilattica del colon (o del colon e del retto).
Oltre agli adenomi del colon, le manifestazione da controllare della FAP sono soprattutto gli adenomi del duodeno e i tumori desmoidi.

  • Adenomi del duodeno I polipi del duodeno sono adenomi e sono lesioni precancerose. Essi si sviluppano spesso anche intorno alla papilla di Vater, porzione del duodeno dove si inseriscono il coledoco terminale e il dotto principale del pancreas, per cui la asportazione endoscopica risulta particolarmente complicata. La gestione degli adenomi duodenali è particolarmente difficile quando c’è una poliposi florida: questa situazione necessita sicuramente di una valutazione multidisciplinare (endoscopista/chirurgo/genetista).
  • Tumori desmoidi
    Sono neoplasie fibrose che infiltrano localmente ma non metastatizzano. Si possono trovare sugli arti, sulla parete addominale o nel retroperitoneo. Possono dare dolore, senso di massa; raramente dare complicanze gravi come occlusione intestinale ed idronefrosi.
    La esofagogastroduodenoscopia (EGDS) per controllare la poliposi duodenale, può iniziare dopo i 18-20 anni a meno che non vi siano segni o sintomi da approfondire. Ila scadenza dei controlli dipende dal numero, dimensioni e grado di displasia deli adenomi eventualmente riscontrati.
    Nonostante l’epatoblastoma sia comunque molto raro, è bene controllare annualmente ecograficamente il fegato dall’età neonatale all’età scolare. La visita del collo e una ecografia periodica della tiroide sono raccomandabili
    Non ci sono protocolli definiti per la sorveglianza del piccolo intestino a valle del duodeno.
    I desmoidi vanno ricercati con la visita clinica e con ECOgrafia o RM se sintomi ad essi riferibili o dopo traumi, gravidanza o interventi chirurgici

CURA

Dato che con il passare degli anni la presenza dei polipi del colon porta inevitabilmente alla loro trasformazione maligna, la terapia è basata sull’asportazione chirurgica di quel tratto intestinale.
Siccome la probabilità di carcinoma è vicina al 100%, è consigliata la chirurgia profilattica (prima che vi sia evidenza clinica di tumore maligno) con asportazione chirurgica di tutto il colon. La colectomia totale si programma generalmente dopo i 20 anni di età, a meno che il numero, le dimensioni o la displasia dei polipi non inducano ad anticipare l’intervento.
La colectomia può comprendere o meno anche l’asportazione del retto (coloproctectomia). In ogni caso il retto e la zona dell’anastomosi colo-anale (se c’è stata anche l’asportazione del retto) vanno controllati periodicamente.
Alcuni farmaci antiinfiammatori e, più recentemente, inibitori delle COX2, sono stati utilizzati per ridurre numero e dimensioni degli adenomi duodenali e del retto residuo dopo la colectomia.
L’uso di questi farmaci può avere effetti collaterali e in ogni caso non può sostituire la sorveglianza endoscopica

FAP ATTENUATA 

Esiste una forma attenuata di FAP (A-FAP) che si distingue dalla forma classica per la presenza di un numero inferiore di polipi colici (generalmente tra 30 e 100), per la loro distribuzione prevalente al colon ascendente e trasverso e per un’età più tardiva sia dell’insorgenza dei polipi sia della loro trasformazione carcinomatosa. La sorveglianza è simile ai casi di FAP vera ma la terapia deve essere decisa caso per caso.

La MAP è una malattia autosomica recessiva ed è causata da una mutazione su entrambi gli alleli del gene MutYH.
Le manifestazioni coliche possono essere raramente simili alla FAP, ma molto più frequentemente la MAP determina una forma di poliposi attenuata (10-90 polipi); il rischio di carcinoma del colon retto non è ben quantificabile, ma è molto elevato anche se la trasformazione maligna non è sicura come nel caso della FAP.
La chirurgia profilattica non è lo standard per tutti i pazienti con MAP e deve essere considerata caso per caso; in parte dei casi colonscopie ripetute con numerose polipectomie endoscopiche possono controllare la malattia.
MAP è una malattia recessiva e quindi la malattia può essere trasmessa alla prole solo se entrambi i genitori sono portatori sani (un solo allele malato) e malati (due alleli malati); siccome la mutazione genetica del gene MAP è rara nella popolazione, la probabilità di trasmettere la poliposi alla prole è molto bassa.

La sindrome del carcinoma ereditario non poliposico (HNPCC), detta anche S. Lynch, è la forma più comune di predisposizione ereditaria al tumore colorettale (più del 2% di tutti i casi di tumore colorettale).
Il tumore colorettale che insorge in caso di HNPCC è clinicamente indistinguibile dalle forme sporadiche, anche se sono spesso presenti alcune caratteristiche peculiari (localizzazione più frequente al colon destro, età giovanile, aspetto istologico mucinoso, associazione ad altre neoplasie come endometrio, urotelio, sistema biliare, glioblastoma multiforme).
I soggetti affetti da HNPCC (portatori di mutazione patogena) hanno un rischio pari all’70% di sviluppare un tumore al colon-retto; le donne hanno un rischio di circa il 60% di sviluppare un tumore dell’endometrio. C’è anche un rischio aumentato di sviluppare tumori in altri organi (ovaio, stomaco, piccolo intestino, urotelio) e di ammalarsi di un secondo tumore del colon.
Per le persone affette da HNPCC (soggetti con mutazione genetica riscontrata) sono stati sviluppati specifici protocolli di sorveglianza clinica.

CRITERI DIAGNOSTICI

Criteri di Bethesda. Sono utilizzati per sospettare la sindrome di Lynch nell’ambito dell’intera popolazione dei pazienti con neoplasia del colon retto: casi di tumore colorettale o endometriale giovanili ( Esistono criteri per la diagnosi clinica della sindrome di Lynch, i criteri di Amsterdam. Si può effettuare la diagnosi di sindrome di Lynch in una famiglia se si verificano le tre seguenti condizioni:
ci sono tre soggetti affetti da carcinoma colorettale, o endometriale o da altre neoplasie (ovaio, stomaco, piccolo intestino, urotelio);
uno di questi soggetti è parente di 1° grado con gli altri due;
uno di questi soggetti si è ammalato prima dei 50 anni.

Esistono anche test immunoistochimici (IHC) o molecolari (instabilità dei microsatelliti – MSI) per sospettare la sindrome di Lynch.
Dopo una diagnosi clinica di sindrome di Lynch o dopo un test MSI o IHC che indica la possibilità della sindrome di Lynch, è opportuno eseguire una consulenza genetica ed eventualmente uno studio genetico completo per cercare una possibile mutazione in uno dei geni del MMR.
Quando una mutazione viene riscontrata, essa conferma la diagnosi e può essere utilizzata per ottimizzare la diagnosi preclinica nella famiglia del soggetto, distinguendo i familiari ad alto rischio di tumore coloretale, endometriale, etc (hanno la stessa mutazione presente nella famiglia), dai familiari con rischio uguale alla popolazione generale (non hanno ereditato la stessa mutazione).
In una parte delle famiglie che soddisfano i criteri di Amsterdam, quindi i criteri per la diagnosi clinica della sindrome di Lynch, non si riscontra instabilità dei microsatelliti e non si trova una mutazione nei geni del MMR. Queste famiglie verosimilmente non hanno la sindrome di Lynch, hanno un rischio di tumori del colon e di tumori extracolici più basso rispetto ai soggetti con HNPCC e per loro è stato coniato il termine di “portatori di tumore colorettale familiare di tipo X”.

SORVEGLIANZA CLINICA

I soggetti portatori di mutazione sono invitati a eseguire una colonscopia completa a partire dai 20-25 anni di età e a ripeterla ogni 12-18 mesi.
Per le donne è utile anche una valutazione ginecologica approfondita, annuale.
La sorveglianza di altre neoplasie va discussa caso per caso.
Per i soggetti portatori di tumore colorettale familiare di tipo X, siccome la mutazione non è stata riscontrata nella famiglia, il test genetico non può essere utilizzato per ottimizzare la sorveglianza nella famiglia, pertanto sono da sorvegliare tutti i parenti di 1° grado dei soggetti malati di cancro. Il rischio di cancro è più basso, quindi la sorveglianza inizia 10 anni prima dell’età in cui si è ammalato il più giovane della famiglia e prosegue con colonscopie ogni 3 anni.

CURA

Non esistono linee guida per il trattamento dei soggetti con sindrome di Lynch. Ovviamente ogni soggetto ammalato di tumore e giudicato curabile va operato. La colectomia profilattica non è lo standard del trattamento dei soggetti con HNPCC, ma una volta che c’è un’indicazione chirurgica per la presenza di un tumore del colon retto va offerta e discussa con il paziente la colectomia totale, invece di una resezione segmentaria, per limitare il rischio di tumori metacroni.
Allo stesso modo, in donne portatrici di mutazione che siano in età peri/post menopausale, deve essere discussa e può essere offerta la isteroannessiectomia profilattica per ridurre il rischio di carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio.
La somministrazione profilattica quotidiana e prolungata di acido acetilsalicilico è una misura di chemoprevenzione accettata da molti, ma non da tutti i centri.

La sindrome di Peutz-Jeghers è un malattia ereditaria autosomica dominate, dovuta a una mutazione del gene STK1/LKB1, caratterizzata da pigmentazione mucocutanea (specialmente in corripondenza della bocca e sulle dita), da poliposi gastrointestinale (i polipi sono amartomi, non adenomi); si correla a un aumentato rischio di neoplasie maligne.
Nella storia dei pazienti con Peutz Jeghers spesso vi sono interventi di resezione intestinale in età pediatrica per intussuscezione dovuta alla presenza di polipi del piccolo intestino.
L’età media in cui si sviluppa un carcinoma è intorno ai 40 anni, le femmine sono colpite più dei maschi. Il rischio è aumentato specialmente per carcinoma del pancreas, della cervice uterina, del colon, mammella tiroide, testicolo.

La sindrome Poliposi giovanile è un malattia ereditaria autosomica dominate, dovuta a una mutazione del gene SMAD4 o BMPR1A (mutazione riscontrata in circa il 60 % dei casi) caratterizzata dallo sviluppo di polipi che sono amartomi, con caratteristiche istologhice peculiari, che si sviluppano nello stomaco e piccolo intestino ma soprattutto nel colon.
Il rischio di cancro riguarda soprattutto il colon retto, ma anche stomaco e duodeno devono essere periodicamente sorvegliati.
La mutazione di SMAD4 è comune alla teleangectasia emorragica ereditaria, che deve essere quindi considerata in questi pazienti.

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