In una bassa ma significativa percentuale di casi i tumori endocrini e quelli neuroendocrini possono originare per una predisposizione genetica presente all’interno di una famiglia. Anomalie in singoli geni determinano il manifestarsi, in più individui della stessa famiglia, di tumori endocrini e neuroendocrini.

Nella maggior parte dei casi una persona affetta ha ereditato il gene mutato da un genitore affetto; più raramente può essere, invece, il primo affetto della famiglia (mutazione “de novo”). Per una persona affetta la probabilità di trasmettere il gene anomalo alla prole è del 50% a ogni gravidanza e indipendentemente dal sesso del nascituro.

L’identificazione mediante test genetico, in un soggetto con diagnosi, della mutazione capace di produrre la malattia, consente di identificare quali, tra i familiari a rischio, abbiano ereditato la mutazione e siano, quindi, predisposti a sviluppare le neoplasie correlate (diagnosi preclinica). Questa informazione permette di iniziare precocemente una sorveglianza clinica mediante l’esecuzione periodica di specifiche indagini biochimiche e/o radiologiche, al fine di una diagnosi precoce e un trattamento ottimale. Consente anche di attuare strategie, spesso chirurgiche, per abbattere il rischio di malattia.

Sindromi principali

La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN 1), detta anche “sindrome di Wermer“, è una condizione genetica relativamente rara (1:30.000). La probabilità per un individuo che porta la mutazione di sviluppare clinicamente la malattia aumenta con l’età (oltre 50% a 20 anni, oltre 95% a 40 anni).

La MEN 1 si caratterizza per la contemporanea presenza di iperplasia e/o tumori, funzionanti o non, di almeno due ghiandole endocrine tra paratiroidi, ipofisi anteriore o componente neuroendocrina del tratto gastroenterico, a volte associati a neoplasie in altri tessuti endocrini e non.

Le neoplasie più frequenti in questa sindrome sono gli adenomi delle paratiroidi (100% dei casi a 50 anni), neoplasie endocrine del tratto gastro-entero-pancreatico (circa 50% dei casi, prevalentemente gastrinoma, ma anche insulinoma, VIPoma, glucagonoma), ipofisarie (10-60%, soprattutto prolattinomi). Sono descritti con minore frequenza carcinoidi bronchiali o timici (10%), lipomi, adenomi surrenalici (20-40%), neoplasie cutanee (angiofibromi, collagenomi) e del sistema nervoso (meningiomi, ependimomi).

SINTOMI

La sintomatologia è estremamente variabile a seconda dell’organo/sistema interessato: ipercalcemia da iperparatiroidismo, oligo/amenorrea e/o galattorrea, ulcere gastriche multiple, iper o ipoglicemia.
Anche l’epoca di esordio è variabile, generalmente in età giovane-adulta.

L’accesso al test genetico per la diagnosi di sindrome MEN 1 è possibile quando un individuo presenti almeno due dei tre tumori endocrini caratteristici, oppure nei casi familiari, in presenza di un solo tumore caratteristico e un familiare di primo grado affetto o una mutazione patogenetica del gene MEN 1.

CURA

Il trattamento è chirurgico e/o farmacologico, in relazione alla neoplasia presentata; le neoplasie della MEN 1 sono nella maggior parte dei casi benigne, in particolare gli adenomi paratiroidei, che sono i più frequenti, non evolvono mai in forme cancerose.

La Neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2) è una malattia genetica rara (prevalenza 1:35.000) trasmessa dai genitori ai figli e causata dalla mutazione di un gene, chiamato RET, il quale predispone l’individuo che ne è portatore allo sviluppo di tre tumori:

  • Carcinoma midollare della tiroide è una neoplasia che origina dalle cellule C della tiroide, che producono l’ormone calcitonina, tipicamente elevato in caso di neoplasia midollare. Negli individui con MEN 2A questa neoplasia insorge in età più giovanili rispetto alle forme sporadiche, ed è spesso multifocale e/o bilaterale. La sintomatologia, spesso silente, è caratterizzata dalla comparsa di noduli alla tiroide con aumento, nel sangue, dei livello di calcitonina, i quali, se molto levati, causano diarrea.
  • Feocromocitoma è un tumore che origina dalle cellule midollari del surrene, generalmente benigno, che secerne catecolamine (adrenalina e noradrenalina), i cui livelli elevati sono responsabili di sintomi quali aumenti improvvisi della pressione arteriosa, accompagnata talvolta da altri sintomi (tremore, sudorazione, vampate e mal di testa) della durata di qualche minuto.
  • Adenoma (o iperplasia) delle paratiroidi determina una ipersecrezione dell’ormone paratiroideo, che può dare sintomi vaghi – irritazione, instabilità e malessere generale – ma anche più evidenti, come calcolosi del rene e osteoporosi.

Non necessariamente questi tre tumori compariranno nello stesso momento. Non è nemmeno certo che si manifesteranno tutti. Solo il tumore midollare della tiroide compare nella quasi totalità (95%) dei soggetti portatori di alterazione del gene RET. Molti meno, il 30-40 per cento, svilupperanno un feocromocitoma e un numero ancora inferiore, il 20-30 per cento, svilupperà un adenoma delle paratiroidi.

A seconda del tipo di alterazione genetica, la MEN 2 si differenzia in MEN 2A e MEN 2B. Quest’ultima forma è assai più rara ma caratterizzata da un carcinoma midollare della tiroide più aggressivo, che si manifesta anche entro il primo anno di vita. In tal caso, alle volte compaiono sintomi precoci in grado di guidare i pediatri nella formulazione della diagnosi. Uno di questi sintomi è l’alacrimia: i bimbi, cioè, non lacrimano, caratteristica di cui i genitori possono accorgersi abbastanza facilmente. Una diagnosi precoce può salvare la vita al bambino, il quale può inoltre beneficiare dell’introduzione di nuovi farmaci.

PREVENZIONE

La MEN 2 è uno dei pochi tumori ereditari in cui sia possibile effettuare una prevenzione primaria, cioè rimuovere l’organo prima che compaia il tumore.
Ciò vale in particolare nel caso del tumore midollare della tiroide. Nel momento in cui viene scoperta la mutazione del gene RET, il soggetto viene inserito in un programma di stretta sorveglianza, con esami a intervalli di sei-dodici mesi. Se dovesse emergere una minima irregolarità, nella misura della calcitonina oppure evidenziata dall’ecografia, viene consigliato un intervento di rimozione della tiroide, eliminando il rischio che nel soggetto compaia questo tipo di cancro.

La scoperta della mutazione e l’asportazione della tiroide cambieranno per sempre la storia naturale di quella famiglia. Soggetti che altrimenti avrebbero sviluppato un tumore midollare, con esiti anche fatali, non lo svilupperanno più. I loro figli potranno ugualmente ereditare la mutazione genetica, dunque non la malattia ma solo lo stesso rischio di sviluppare la malattia; potranno però anche beneficiare del medesimo programma di sorveglianza.

Nel caso del feocromocitoma la prevenzione primaria non può invece essere applicata. L’eventuale operazione ai surreni verrà effettuata solo quando la sorveglianza dovesse evidenziare i primi segnali della malattia.

Nel caso dell’adenoma delle paratiroidi, la prevenzione è spesso indiretta, in quanto le paratiroidi vengono rimosse insieme alla tiroide, cui non di rado sono agganciate.

CURA

Il trattamento è diverso a seconda del tipo di mutazione individuata (tiroidectomia profilattica e/o indagini biochimiche radiologiche). Per MEN 2A e MEN 2B la cura è chirurgica e consiste nell’asportazione della tiroide e del surrene ammalati. Per i carcinomi midollari della tiroide in uno stadio già avanzato sono, inoltre, disponibili farmaci di tipo biologico specifici per questa patologia.

La malattia di von Hippel Lindau (VHL) è una condizione genetica relativamente rara (1:36.000 nati) e penetranza praticamente completa, anche se età dipendente (oltre 95% a 65 anni: cioè dopo i 65 anni quasi tutti gli individui che portano la mutazione manifestano segni clinici).

La sindrome VHL è caratterizzata dalla comparsa di neoplasie multiple che possono colpire diversi sistemi d’organo: occhio, sistema nervoso centrale, pancreas, rene, epididimo, surrene e paragangli.

La sindrome si presenta più frequentemente con lesioni dall’aspetto istologico di cisti benigne, tumori vascolari o carcinomi. Le neoplasie di più frequente riscontro sono:

  • emangioblastomi della retina, del cervelletto e della colonna vertebrale (60-80% dei casi)
  • cisti o neoplasie renali (carcinoma a cellule chiare del rene, 25-45%)
  • feocromocitoma (10-20%)
  • cisti e cistoadenomi epididimali (25-60%)
  • cisti pancreatiche multiple (35-70%)
  • tumori del sacco endolinfatico (10%).

SINTOMI

La sintomatologia è estremamente variabile a seconda dell’organo/sistema interessato: distacco di retina o disturbi visivi, sintomatologia neurologica relativa a neoplasia cerebellare o spinale (disturbi della marcia, atassia, cefalea), ipertensione arteriosa da feocromocitoma, coliche renali e/o ematuria per neoplasia renale.

Anche l’età d’insorgenza è molto variabile; mediamente i primi sintomi insorgono a circa 25 anni, anche se possono verificarsi casi con esordio in età infantile o oltre i 70 anni.

CURA

La terapia è fondamentalmente chirurgica, per cui è di grande importanza la sorveglianza clinico-radiologica specifica degli organi/sistemi interessati, per una diagnosi precoce. Sono in corso sperimentazioni che riguardano la terapia farmacologica delle neoformazioni renali e/o surrenali che con farmaci biologici mirati.

Feocromocitoma e paraganglioma sono tumori che originano da cellule neuroendocrine derivate embriologicamente dalla cresta neurale.
Il Feocromocitoma origina dalla midollare del surrene, mentre i paragangliomi derivano da cellule cromaffini extrasurrenaliche e sono associati al sistema nervoso simpatico (sede addominale o toracica) o parasimpatico (localizzati a livello del collo e/o della testa).

L’iperparatiroidismo familiare è una patologia caratterizzata da lesioni alle paratiroidi in assenza di coinvolgimento di altri tessuti endocrini. Il gene CDC73, se mutato, risulta predisponente per questa patologia che spesso presenta un’aumentata incidenza di carcinomi della paratiroide.

Talvolta l’iperparatiroidismo familiare è invece caratterizzato da valori aumentati di calcemia e di paratormone, accompagnati da ipocalciuria. Mutazioni nel gene del recettore sensibile al Calcio (CASR), localizzato nel cromosoma3 (3q21), sono responsabili di questa forma di iperparatiroidismo familiare benigno per la quale non è previsto un trattamento chirurgico.

Il complesso di Carney è una malattia rara caratterizzata da presenza di lesioni cutanee pigmentate, mixomi, iperattività endocrina e schwannomi ad esordio precoce. Le alterazioni di questa patologia non sempre si manifestano tutte e contemporaneamente in uno stesso individuo; pertanto, nell’ambito di una famiglia, si possono vericare le più diverse combinazioni che rendono diffcoltoso un corretto inquadramento diagnostico.

Esistono delle rare forme familiari di adenoma ipofisiario per cui nella stessa famiglia sono presenti due o più casi di adenomi ipofisiari in assenza di altri tumori endocrini (FIPA).

Esiste inoltre una variante caratterizzata dalla presenza nella famiglia di casi di sola acromegalia. Mutazioni nel gene AIP localizzato sul cromosoma 11 (11q13) sono responsabili di questa forma di tumori ipofisiari familiari.

Altre forme

  • SCLEROSI TUBEROSA
  • NEUROFIBROMATOSI
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